Beeinflussung des FGF19-Signalweges durch Antidiabetika im hepatozellulären Karzinom (HCC)

Team

Das Team des Hepatologischen Forschungslabors der Medizinischen Klinik II am Universitätsklinikum Würzburg (Leitung: Prof. Dr. med. Andreas Geier/ PD Dr. rer. nat. Heike Hermanns) erforscht die molekularen Mechanismen chronischer Lebererkrankungen mit Fokus auf Fettlebererkrankung und das hepatozelluläre Karzinom. Das interdisziplinäre Team setzt sich aus Medizinern, Naturwissenschaftlern, technischen Assistentinnen und Doktoranden zusammen. 

Motivation und Innovation

Im Gegensatz zu vielen anderen Tumorentitäten, für die im letzten Jahrzehnt ein Rückgang der Mortalität beobachtet werden kann, nehmen die Zahlen des hepatozellulären Karzinoms (Leberkrebs, HCC) mit beängstigender Geschwindigkeit zu. Dies ist vor allem auf die mit dem metabolischen Syndrom (Adipositas, Typ 2 Diabetes) verbundene Zunahme der Fettlebererkrankung zurückzuführen (MASLD, metabolic dysfunction associated steatotic liver disease), die im Laufe der Weiterentwicklung bei einem Teil der Patienten zur Entstehung von Leberkrebs führen kann. Publikationen legen nahe, dass die aktuell zur HCC-Behandlung sehr erfolgreiche Immuntherapie (sog. Checkpoint-Inhibitoren) bei MASLD-assoziiertem Leberkrebs weniger wirksam ist. Daher ist es von besonderem Interesse die molekularen Grundlagen der Krankheitsentstehung besser zu verstehen, um auch für diese Patienten optimale Behandlungsmethoden zu entwickeln.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

Im Mittelpunkt des Projektes, das wir gerne zur Förderung vorschlagen würden, steht die Beforschung des sogenannten FGF19 (fibroblast growth factor 19) - Signalweges, der in etwa 10% der hepatozellulären Karzinome überaktiviert ist und das Wachstum der Tumore beschleunigt. Unsere derzeitigen Vorarbeiten aus Zellkultur-Experimenten deuten an, dass es eine enge Verbindung zwischen dem Auftreten von Diabetes (vor allem der erhöhten Blutzuckerwerte) und der Stärke bzw. Qualität des FGF19-Signals geben könnte. Des Weiteren zeigen unsere Untersuchungen, dass das aktuell therapeutisch genutzte Antidiabetikum Metformin eine Unterdrückung des FGF-19 Signals bewirken kann, was damit die Vermehrung der Tumorzellen begrenzen könnte. Eine Vielzahl von MASLD Patienten wird gleichzeitig als (prä)diabetisch diagnostiziert, weshalb diese Beobachtung einen möglichen neuen molekularen Mechanismus in der Progression der Fettlebererkrankung zum HCC aufzeigen könnte.

Abbildung: A) Untersuchung FGF19-vermittelter Signalwege und Genexpressionen in HCC-Zellkulturen in Abhängigkeit der Anwesenheit von Antidiabetika. B) Untersuchung der Rezeptorexpression von FGF19 (FGFR4/KLB) in Abhängigkeit des Blutzuckerwertes in Leberbiopsien von Patienten mit Fettlebererkrankung (die Abbildung wurde mittels BioRender.com erstellt).

Ansatz des Forschungsprojektes

In diesem Forschungsprojekt soll die Beeinflussung der Expression des FGF19 Rezeptorkomplexes (FGFR4/KLB) sowie der FGF19-vermittelten Signaltransduktion und Gen­expression durch Antidiabetika in Kulturen von HCC-Zellen, aber auch in gesunden Hepatozyten untersucht werden. Parallel wird der Einfluss von Antidiabetika auf die FGF19-vermittelte Proliferation von HCC-Zellen charakterisiert. Es kommen sowohl humane als auch murine Zellen zum Einsatz, um die Vergleichbarkeit der Situation im Menschen mit der in der Maus zu untersuchen, da Mausmodelle für weiterführende zukünftige Untersuchungen von Bedeutung sein könnten. Die Untersuchungen werden sowohl mittels gut etablierter biochemischer Methoden (Durchflusszytometrie, Western Blot, qPCR) für gezielte Proteine und Gene durchgeführt, als auch mittels RNA-Seq (Gesamt-Transkriptom-Sequenzierung) zur Charakterisierung bislang unbekannter Signalwege. 

In einem translationalen Ansatz planen wir Leberbiopsien von Patienten unserer sehr gut etablierten Würzburger Fettleberkohorte auf die Expression des FGF19 Rezeptorkomplexes in Abhängigkeit eines vorliegenden Diabetes Typ 2 mit unterschiedlicher Antidiabetika-Therapie hin zu untersuchen, da erhöhte Expressionsspiegel des Rezeptorkomplexes mit einem erhöhten Risiko zur Progression der Erkrankung einhergehen könnten.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

Da Leberkrebs weltweit zu den häufigsten Krebs-assoziierten Todesursachen gehört und auch nach der Einführung von Immuntherapien eine effektive Behandlung fortgeschrittener Krankheitsstadien nur eingeschränkt existiert (vor allem im Falle der MASLD-assoziierten Krebsentstehung), gehen wir momentan von einer erheblichen klinischen Relevanz unseres Befundes der engen Verknüpfung von FGF19-Signalkraft und Verfügbarkeit von Glukose aus. Daher wollen wir unsere Vorbefunde durch weitergehende Experimente, sowohl in Kulturen mit Leberkrebs-Zellen als auch durch Untersuchungen von Leberbiopsien von Patienten mit MASLD untermauern. Die molekularen Mechanismen, die der Entstehung eines hepatozellulären Karzinoms zugrunde liegen sind aufgrund der zentralen Einbettung der Leber in alle Stoffwechselprozesse noch vielfältiger als bei mit vielen anderen Tumorentitäten. Unser Forschungsprojekt könnte einen wichtigen neuen und durch Antidiabetika möglicherweise gut therapeutisch adressierbaren Krankheitsmechanismus offenlegen. Daher wären wir für eine Unterstützung durch die Stiftung „Forschung hilft“ sehr dankbar.