Chemotherapie-induzierte Thymusschädigung und ihre Konsequenzen

Abbildung 1: Gruppenfoto AG Rasche. Von links nach rechts: Hanna Fischer (MTLA), Moutaz Helal (PhD Student), Mara John (PostDoc), Lars Grundheber (Master Student), Nazia Afrin (PhD Studentin), Prof. Dr. med. Leo Rasche (AG Leiter).

Team

Im dem internationalen Team der AG Rasche arbeiten junge Ärzte und Wissenschaftler an dem Ziel, die Biologie des Multiple Myeloms weiter zu entschlüsseln und neue Immuntherapien noch wirksamer und verträglicher für die Patienten zu gestallten.

Motivation und Innovation

Die Immuntherapie gilt als vielversprechende Strategie zur Behandlung bösartiger Erkrankungen. Dennoch erhalten viele Patienten zunächst eine klassische Chemotherapie, bevor eine Immuntherapie infrage kommt. Die potenziellen Schäden, die Chemotherapie auf die Funktion des Immunsystems verursacht, sind jedoch noch unzureichend verstanden. Besonders die Auswirkungen auf den Thymus, das zentrale Organ der T-Zell-Differenzierung und Immunreifung, wurden bislang nicht ausreichend untersucht. Unser Ziel ist es, diese Wissenslücke speziell beim Multiplen Myelom zu schließen.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

Der Thymus spielt eine zentrale Rolle in der Produktion naiver T-Zellen, die essenziell für die Herstellung von CAR-T-Zellen sind. Naive T-Zellen zeichnen sich durch eine hohe Proliferationskapazität, lange Persistenz, geringe Erschöpfung und eine überlegene Differenzierungsfähigkeit aus. Unsere vorläufigen Daten zeigen jedoch, dass spezifische Chemotherapeutika wie Melphalan oder Carfilzomib besonders stark zytotoxische Effekte auf diese Subpopulation ausüben. Daraus ergibt sich die Hypothese, dass bestimmte Myelom-Therapeutika gezielt toxische Effekte auf spezifische Regionen des Thymus haben könnten. Diese Hypothese wollen wir mit modernster Cutting-Edge-Technologie systematisch untersuchen.

Abbildung 2: Schematische Darstellung des Projekts. Von gesunden Spendern oder Patienten mit Multiplem Myelom isolierte T-Zellen oder Thymus-Spheroide von Mäusen werden mit verschiedenen Chemotherapeutika behandelt. Nach der Behandlung werden die behandelten Zellen mittels Durchflusszytometrie, metabolischen Untersuchungen und Bulk-RNA-Sequenzierung analysiert.

Ansatz des Forschungsprojektes

In diesem Projekt wollen wir den Einfluss von Chemotherapeutika, die beim Multiplen Myelom eingesetzt werden, auf T-Zellen und Thymuszellen untersuchen. Dazu verwenden wir Medikamente aus der Gruppe der Proteasom-Inhibitoren, Steroide und Alkylanzien. Zunächst werden wir das Verhalten verschiedener T-Zell- und Thymuszellpopulationen analysieren, um herauszufinden, ob eine bestimmte Population empfindlicher auf die Behandlung reagiert oder sich möglicherweise nicht mehr von der Therapie erholen kann. Zudem wollen wir untersuchen, ob die Aktivierung von T-Zellen durch die Behandlung abgeschwächt wird. Diese Untersuchungen werden zunächst an T-Zellen von gesunden Spendern und anschließend an T-Zellen von Patienten mit Multiplem Myelom durchgeführt. Die Ergebnisse werden mittels Durchflusszytometrie analysiert. Darüber hinaus werden wir mit Bulk-RNA-Sequenzierung die Transkriptionsänderungen innerhalb der T-Zellen und Thymuszellen untersuchen. Um die metabolischen Veränderungen der T-Zellen und ihre Fähigkeit zur Stresskompensation zu erfassen, werden wir metabolische Studien unter Einsatz des Seahorse-Analyzers durchführen. Abschließend werden wir mit Hilfe von Spatial Transcriptomics humane Thymusorganoide, die einer Chemotherapie ausgesetzt wurden, räumlich analysieren, um gezielte toxische Effekte zu identifizieren.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

Chemotherapien werden auch in den kommenden Jahren bei vielen Patienten unverändert eine zentrale Rolle spielen. Welche langfristigen Auswirkungen, insbesondere auf die Thymusfunktion, damit verbunden sind, ist weitgehend unerforscht – doch für das aufkommende Zeitalter der Immuntherapie ist dieses Wissen unerlässlich.