Die Rolle von Plakoglobin beim kolorektalen Karzinom

Team

Das Team setzt sich aus erfahrenen Kliniker*innen, Clinician Scientists, Grundlagenwissenschaftler*innen, Studienärzten und Study Nurses zusammen. Koordiniert wird das Projekt durch Dr. med. Matthias Kelm und PD Dr. med. Sven Flemming.

Abbildung 1: Beziehung und Zusammenspiel des intestinalen Mikrobioms und der Pathogenese des kolorektalen Karzinoms. Aus: Kelm et al. (2022) Mucosa and Microbiota. Front. Surg. 9:905049.

Motivation und Innovation

Das kolorektale Karzinom (KRK) repräsentiert die zweithäufigste Krebs-assoziierte Todesursache nicht nur in Deutschland, sondern weltweit. Trotz exzellenter Fortschritte in der multidisziplinären Therapie wie z.B. Checkpoint-Inhibitoren, ist vor allem die Inzidenz des KRK bei Patienten unter 50 Jahren signifikant ansteigend. Die Entwicklung von Fernmetastasen ist in diesem Zusammenhang der entscheidende Faktor für das Mortalitätsrisiko beim KRK, welche mit einer signifikanten Reduktion des 5-Jahres Überlebens auf unter 20% einhergeht. Trotz dieser Relevanz sind die exakte Pathophysiologie und Signalkaskaden des fortgeschrittenem KRK bislang nur unzureichend verstanden. 

Die Mechanismen der epithelialen Regeneration nach Barriereschädigung sind komplex und erfordern ein Zusammenspiel multipler Faktoren, um eine adäquate Zellproliferation und –migration zu erzielen (Abb. 1). Von besonderem Interesse sind in diesem Zusammenhang die Vorgänge im Rahmen der simultan bestehenden Inflammation, welche über spezifische Signalwege in der Entstehung eines kolorektalen Karzinoms resultieren können (Abb. 2). Verschiedene Arbeiten zu unterschiedlichen Tumorentitäten haben in der Vergangenheit eine relevante Rolle des Plaqueproteins Plakoglobin auf Zellmigration und -proliferation nachweisen können. Plakoglobin ist ein intrazellulär gelegenes epitheliales Junktionsprotein und Teil des desmosomalen Komplexes, welches im Rahmen der Inflammation eine veränderte Expression aufweist. Interessanterweise weist im Cancer Genome Atlas das KRK gemeinsam mit Tumoren des oberen Gastrointestinaltrakts die höchste Expression von Plakoglobin auf. Die Plakoglobin-Expression ist in diesem Zusammenhang signifikant assoziiert mit dem Auftreten synchroner Lungenmetastasen sowie mit schlechterem rezidivfreien Überleben. Kücükköse et al. konnten demonstrieren, dass die Lungenmetastasierung beim KRK in erster Linie durch die lymphatische Invasion Plakoglobin-positiver Tumorcluster initiiert wird und somit möglicherweise auf erhöhte Zellmigration bzw. verminderte Zelladhäsion zurückzuführen ist (Abb. 3). Somit nimmt Plakoglobin eine relevante Rolle für die Entstehung von Fernmetastasen beim KRK ein, sodass diese Daten die große Relevanz von Plakoglobin in der Therapie des (metastasierten) KRK erstmals untermalen. Darauf aufbauend sind weitere Untersuchungen dringend notwendig, um die exakten zugrundeliegenden Mechanismen nicht nur für Lungen- sondern vor allem auch Lebermetastasen zu identifizieren und potenzielle Therapiestrategien zu entwickeln. Interessanterweise zeigt sich in ersten vorläufigen Untersuchungen in Organoiden, dass Plakoglobin signifikant assoziiert ist mit der Rate an Proliferation und Migration von intestinalen Epithelzellen.

Auf Grundlage des hier geschilderten Sachverhaltes und der gegebenen Expertise in der kolorektalen Chirurgie sowie in der Grundlagenwissenschaft zur Regulation der intestinalen epithelialen Regulation haben wir die Motivation die bisherige Evidenz auszubauen und neue Erkenntnisse in der Pathophysiologie zum kolorektalen Karzinom zu generieren. 

Abbildung 2: Das mechanistische Zusammenspiel zwischen Inflammation und der Pathogenese des kolorektalen Karzinoms. Aus: Shahbaz et al. Inflammasomes and Colorectal Cancer. Cells. 2021 Aug 24;10(9):2172.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

Es werden folgende Fragestellungen adressiert:

• Evaluation der Expression von Plakoglobin beim kolorektalen Karzinom in Abhängigkeit des Subtyps (Lokalisation, Tumorstadium)
• Evaluation der Expression von Plakoglobin bei kolorektalen Lebermetastasen sowie lokoregionären Lymphknotenmetastasen nach durchgeführter onkologischer Operation
• Identifikation zugrundeliegender Signalwege für den Einfluss von Plakoglobin auf die Tumorentstehung beim kolorektalen Karzinom 

Neben den etablierten molekulargenetischen Untersuchungen wird als zentrale Methode Single-Cell Sequencing genutzt. Diese Technik ermöglicht die Analyse und Charakterisierung der Genexpression einzelner Zellen und hat dazu beigetragen, komplexe Zellpopulationen und deren Veränderungen zu entschlüsseln. Für das Single Cell Sequencing arbeiten wir mit der Arbeitsgruppe von Dr. Kai Kretschmar am Mildred-Scheel Nachwuchszentrum der Universität Würzburg zusammen, in welcher die Methodik etabliert ist. Durch dieses translationale wissenschaftliche Kooperation werden ganz neuartige Ergebnisse in der Pathophysiologie zum kolorektalen Karzinom erwartet. Nach der Identifikation von relevanten Zellveränderungen durch den Plakoglobinverlust unter exakt definierten Situationen soll im nächsten Schritt eine zielgerichtete Untersuchung der identifizierten Zellen und Proteine erfolgen und deren Rolle in der Entstehung und dem Progress des KRK definiert werden. Ziel ist es neue potenzielle Therapieansätze zu identifizieren, um das onkologische Outcome insbesondere bei Patienten mit aggressiven oder fortgeschrittenem Befunden zu verbessern.

Abbildung 3: Der Effekt von Plakoglobin auf die lymphatische Metastasierung beim kolorektalen Karzinom. Aus: Kücükköse et al. Lymphatic Invasion of Plakoglobin-Dependent Tumor Cell Clusters Drives formation of Polyclonal Lung Metastases in Colon Cancer. Gastroenterology. 2023 Aug;165(2):429-444.

Ansatz des Forschungsprojektes

Es handelt sich um einen translationalen Forschungsansatz.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

Das kolorektale Karzinom ist weiterhin eine der häufigsten Tumorerkrankungen in Deutschland, das zwar durch die Chirurgie einen kurativen Ansatz hat, bei vielen Patienten jedoch bereits in fortgeschrittenen Stadien vorliegt ohne technische Machbarkeit einer vollständigen Entfernung. In diesen Situationen sind effektive Systemtherapien die einzige Möglichkeit für Patienten auf eine Begrenzung des Tumorwachstums. Da die Therapien häufig jedoch nur begrenzt effektiv oder gar ineffektiv sind, sind neue Therapieansätze basierend auf einem besseren mechanistischen Verständnis für diese relevante Anzahl an Patienten essenziell. Durch den modernen translationalen Forschungsansatz dieses Projektes wird grundlagenwissenschaftliche Expertise mit klinischer Tätigkeit in Bezug auf das kolorektale Karzinom kombiniert. Ziel des Projektes ist es, für das kolorektale Karzinom und dessen Metastasierung einen neuen zugrundeliegenden Mechanismus mit dem Fokus auf dem Plaqueprotein Plakoglobin zu identifizieren und darauf aufbauend moderne therapeutische Ansätze zu generieren.