Entwicklung einer hochspezifischen Aminosäureoxidase als neues Wirkprinzip zur Behandlung von Krebs

Meeresnacktschnecke Aplysia punctata

Wirksamkeit von APIT im Tierversuch

Team
 

Das Forschungsteam wird von Personen drei verschiedener Institutionen gebildet. Hierzu gehören Prof. Dr. Thomas Rudel vom Lehrstuhl für Mikrobiologie, Prof. Dr. Lorenz Meinel und Dr. Tessa Lühmann vom Lehrstuhl für Pharmazeutische Technologie und Biopharmazie sowie Prof. Dr. Caroline Kisker vom Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin der Universität Würzburg.

Motivation

Das Prinzip, eine metabolische Abhängigkeit von Krebszellen als Zielstruktur für Therapie zu nutzen, ist ein vielversprechender Ansatz für eine neue Klasse von Medikamenten gegen Krebs mit vielen Vorteilen gegenüber herkömmlicher Tumortherapie. Wir möchten ONCAREX weiterentwickeln, um es als Medikament gegen Krebs einsetzen zu können.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

Die rekombinante Herstellung und Stabilisierung des Enzyms PEGyliertes APIT (ONCAREX) wurde in Kooperation mit einer Firma bereits etabliert und die Produktion auf Industriestandard gebracht. Im Rahmen des Projektes soll ONCAREX mit unterschiedlichen PEG-Varianten hergestellt und in verschiedenen Tumorindikationen getestet werden. Die Daten aus diesem Projekt sollen unter anderem die Basis für die Entscheidung bilden, mit welcher Indikation die klinische Prüfung von ONCAREX durchgeführt werden soll.

"Wir möchten ONCAREX weiterentwickeln, um es als Medikament gegen Krebs einsetzen zu können"

Was ist der Ansatz des Forschungsprojektes?

Tumorzellen zeichnen sich durch einen stark geänderten Metabolismus im Vergleich zu normalen Zellen aus. Neben dem schon lange bekannten veränderten Energiestoffwechsel der Tumorzellen (auch als Warburg-Effekt bekannt), zeigen Tumorzellen vielfältige Abhängigkeiten, die sich therapeutisch nutzten lassen. So sind die Aminosäuren Arginin und Lysin für das Wachstum eines Tumors essentielle Aminosäuren. Neben der Proteinsynthese ist Arginin auch in vielerlei Hinsicht am Tumormetabolismus beteiligt und damit auch für das unkontrollierte Wachstum von Tumoren. Interessanterweise verlieren viele Tumorarten im Zuge ihrer Entartung die Fähigkeit, selbst Arginin herzustellen. Daraus resultiert ihre spezifische Abhängigkeit, Arginin von außen, also gewissermaßen über den Blutstrom aufzunehmen.

Aplysia punctata Ink Toxin (APIT) ist eine Aminosäure-Oxidase, die sehr spezifisch die beiden Aminosäuren Lysin und Arginin abbaut. Um APIT als Therapeutikum gegen Krebs einsetzten zu können, muss es gegen die rasche Inaktivierung im menschlichen Serum geschützt werden. Dieser Schutz kann sehr effizient durch die die sogenannte PEGylierung erreicht werden. Im Einsatz gegen Krebs wird derzeit deshalb PEGyliertes APIT (auch ONCAREX genannt) weiterentwickelt, weil es außergewöhnlich positive Eigenschaften aufweist: ONCAREX hungert die sich schnell teilenden und metabolisierenden Tumorzellen für die beiden Aminosäuren Lysin und Arginin aus. Zusätzlich entstehen bei dieser Reaktion tumorabtötende Sauerstoffradikale. Diese kombinierten Antitumoraktivitäten haben sich als äußerst wirksam gegen unterschiedliche Tumore, auch solche mit mehreren Resistenzen gegen Chemotherapeutika, gezeigt.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?
 

Wir haben ein Enzym aus einer Meeresnacktschnecke (APIT) mit sehr breitem Wirkspektrum gegen Tumorzellen isoliert. Eine besondere Eigenschaft von APIT liegt in der Wirkung gegen Apoptose-resistente und Multi-Drug-resistente Krebszellen. Die zytostatische Wirkung von APIT ist unabhängig von einer Apoptoseinduktion, sondern beruht auf der unmittelbaren Schädigung der Tumorzellen durch oxidativen Stress. Zusätzlich entzieht APIT den Tumorzellen hochselektiv die essentiellen Aminosäuren L-Lysin und L-Arginin und hungert diese langfristig aus. Damit wurde ein grundlegend neuartiges Wirkprinzip entdeckt, Tumorzellen zu bekämpfen, welches einige wesentliche Nachteile klassischer Krebstherapeutika überwindet.