Erhöhung der Spezifität bei der zielgerichteten Melanomtherapie
Dieses Projekt wurde 2023 von der Stiftung "Forschung hilft" mit 5.000 Euro gefördert.
Team
Im tumorbiologischen Forschungslabor beschäftigen wir uns seit vielen Jahren mit den Veränderungen die zu der Entwicklung von Hauttumoren führen und wie diese therapeutisch ausgenutzt werden können. Von den Hauttumoren interessieren uns besonders das Melanom, das Merkelzellkarzinom sowie das kutane T-Zelllymphom. Das interdisziplinäre Team des tumorbiologischen Forschungslabors setzt sich aus erfahrenen Biologen, technischen Assistenten und Medizinern zusammen.
Motivation und Innovation
Eine Säule der modernen Krebsbehandlung stellen die zielgerichteten Therapien dar. Dabei werden Medikamente eingesetzt, die Signale inhibieren, die in den Tumorzellen aktiviert und für deren Überleben notwendig sind. Die zielgerichteten Therapien sind zunächst oft sehr wirksam und mit einer Reduktion der Tumorlast verbunden. In der Folge entwickeln sich aber auch häufig nach relativ kurzer Zeit resistente Tumoren und die Erkrankung schreitet wieder fort. Ein weiteres Problem können Nebenwirkungen sein, da die gehemmten Signale auch in normalen Zellen eine Funktion erfüllen. Da diese Signale aber in Abhängigkeit davon, wo in einer Zelle sie aktiv werden unterschiedliche Funktionen erfüllen können, könnte man Nebenwirkungen reduzieren, wenn man die Signale nur an dem Ort in der Zelle hemmt, wo sie für die Krebszellen besonders wichtig sind. Somit stellt die Identifikation von Wirkstoffen, die ein Signal nur an dem für die Tumorzellen relevanten Ort innerhalb von Zellen unterdrücken, eine Möglichkeit für optimierte therapeutische Ansätze dar. Diese sollten nicht nur durch geringere Nebenwirkungen charakterisiert sein, sondern könnten auch die Resistenzentwicklung herauszögern.
Abbildung 1: Der MAPK Signalweg. In normalen Körperzellen führt die Liganden/Rezeptor-Tyrosin-Kinase (RTK) Interaktion zur Aktivierung des Signalweges. Beim Melanom können aber Mutationen in unterschiedlichen Genen zu einer ständigen, Liganden-unabhängigen Aktivierung führen.
Welche Ziele verfolgt das Projekt?
Ziel des Projektes ist die Identifizierung von Wirkstoffen, die zu einer Hemmung der Aktivität eines bestimmten Enzyms führen, das ERK genannt wird. Die Hemmung von ERK sollmitogen activated protein kinase (MAPK) dabei spezifisch im Zellkern erfolgen, während die Aktivität von ERK im Rest der Zelle erhalten bleiben soll. ERK ist der Endpunkt einer Signalkaskade (mitogen activated protein kinase;MAPK) die beim schwarzen Hautkrebs, dem Melanom, eine herausragende Rolle spielt, da er in 90-95% der Fälle durch genetische Veränderungen aktiviert ist (Mutationen in BRAF, NRAS oder NF1). Die MAPK-Signalkaskade ist an der Regulation verschiedener wichtiger zellulärer Prozesse beteiligt, wobei der zentrale Vermittler eben ERK ist, das dabei sowohl im Zellkern (nukleär) als auch an verschiedenen Stellen im Rest der Zell (zytoplasmatisch) Aktivität entfalten kann. Die nukleäre Aktivität ist dabei besonders wichtig für die Proliferation und das Überleben von Tumorzellen, während zytoplasmatische Aktivität in vielen normalen Körperzellen wie z.B. Herzmuskelzellen essentiell ist.
Ansatz des Forschungsprojektes
Wir haben Melanomzelllinien generiert, in denen wir fluoreszierende Sensoren für nukleäre (grün) und zytoplasmatische ERK Aktivität (rot) eingebracht haben. Das bedeutet, man kann an diesen Zellen nun sehr einfach - je nachdem wie stark sie grün bzw. rot leuchten - von außen messen, wie aktiv ERK im Zellkern bzw. im Zytoplasma ist. Diese Zellen ermöglichen daher unterschiedliche Wirkstoffe im Hochdurchsatz darauf zu testen, ob sie zum Verlust der Grünfluoreszenz bei erhaltener Rotfluoreszenz führen. Dies würde anzeigen, dass die entsprechende Substanz spezifisch die für Tumorzellen besonders relevante nukleäre Aktivität von ERK unterdrückt.
Abbildung 2: Spezifität der beiden ERK Reporter. Der jeweilige Reporter zeigt seine Aktivität spezifisch im Zellkern (nukleär) oder im Rest der Zelle (Zyoplasma).
Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?
Die Identifikation von spezifischen Wirkstoffen für eine Unterdrückung der nukleären Aktivität des MAPK Signalweges soll an Melanomzellen durchgeführt werden. Die Ergebnisse sollten sich aber auf andere solide Tumore mit BRAF Mutationen wie nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom, anaplastische Schilddrüsen-Karzinom, Eierstockkrebs oder Gliom übertragen lassen.
Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?
Durch die Förderung des Projektes können wir Wirkstoffe identifizieren, die nur die nukleäre Aktivität von ERK unterdrücken. Substanzen mit dieser Eigenschaft bieten sich als potentielle Therapeutika beim Melanom und anderen Tumoren mit aktiviertem ERK Signalweg an. Gegenüber den bisher getesteten ERK Inhibitoren, sollten diese durch eine verminderte Zytotoxizität charakterisiert sein. Da wir planen eine große Substanzbank mit tausenden bereits zugelassener Medikamente zu testen, könnte der Weg vom Screening zur Anwendung beim Patienten besonders kurz sein.