Kindliche Nebennierentumore - Untersuchung des Mutationsspektrums für neue Therapieansätze?

Dieses Projekt wurde 2022 von der Stiftung "Forschung hilft" mit 12.500 Euro gefördert.

Team

Wir sind eine pädiatrische Arbeitsgruppe, die den Schwerpunkt Nebennierenrindenkarzinome in Würzburg, die eine europaweite Leuchtturmfunktion hat, um die pädiatrischen Patienten erweitert. Dies erfolgt in enger Zusammenarbeit mit Prof. Dr. Faßnacht aus der Endokrinologie Uniklinik Würzburg. Bezüglich der Detektion druggable Targets besteht eine enge Kooperation mit der Universitätskinderklinik in Köln (Dr. B. Decarolis): mit diesen Kollegen wurde gemeinsam ein spezifisches Panel zur Detektion möglicher druggable Targets entwickelt. Des Weiteren befindet sich eine internationale Arbeitsgruppe zu pädiatrischen Nebennnierenrindentumoren (ENSAT-PACT) in der Gründungsphase unter der Leitung der Würzburger Arbeitsgruppe.

Motivation und Innovation

Adrenokortikale Karzinome (ACC) sind von der Nebennierenrinde ausgehende, hochmaligne Tumore und mit einer Inzidenz von 0,2-0,3 pro 1 Million/Jahr im Kindesalter äußerst selten. Nahezu alle pädiatrischen ACCs sind hormonaktiv und präsentieren sich klinisch in Form von Virilisierung, Cushing-Syndrom oder einer Pubertas praecox. Die wichtigste Säule in der kurativen Therapie ist die komplette chirurgische Entfernung des Tumors, im fortgeschrittenen Stadium erfolgt zusätzlich eine Lymphadenektomie sowie die systemische Chemo- und Mitotanetherapie.

Bisherige Forschung um pädiatrische ACCs ist unzureichend. Zudem deuten die wenigen Vergleiche zwischen kindlichen und erwachsenen ACCs auf signifikante Unterschiede hin, so dass aus dem Erwachsenenbereich gewonnene Erkenntnisse nicht unkritisch auf die kindlichen Patienten übertragen werden können. Ein verbessertes molekularbiologische Verständnis von Prognose und Tumorbiologie der kindlichen Tumore ist ein notwendiger Schritt um in Zukunft die Risikostratifizierung zu präzisieren und zielgerichtete Therapieoptionen für die kleinen Patienten zu etablieren.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

Die bei erwachsenen ACCs durchgeführten Sequenzierungen haben das Verständnis für die Tumorgenese deutlich verbessert und zu neuen therapeutischen Ansätzen geführt. Im Rahmen des Forschungsprojektes sollen zunächst 10-20 kindliche Tumorproben sequenziert werden. Um eine zuverlässige, repräsentative Antwort auf Fragen (wie zum Beispiel, durch welche Mutationen sich die kindlichen von den erwachsenen Tumoren unterscheiden und welche Targets für eine zielgerichtete Therapie in Frage kommen können) zu bekommen, ist der Plan, im Verlauf weitere Tumorproben zu analysieren. Langfristiges Ziel ist es, einen Überblick über das Mutationsspektrum von pädiatrischen ACCs zu bekommen und Gene zu identifizieren, welche eine Rolle im Rahmen der Tumorgenese spielen. Die Panelsequenzierung soll helfen mögliche druggable targets zu identifizieren, die mittelfristig erfolgsversprechend bei fortgeschrittenen Tumoren therapeutisch zum Einsatz kommen könnten.

Parallel gründet die Forschungsgruppe aktuell eine internationale Arbeitsgruppe für kindliche Nebennierenrindentumore mit einer weltweit gemeinsamen klinischen Datenbank/ Register für die kleinen Patienten. Die Erhebung und Auswertung der klinischen Daten soll zusammen mit der molekularbiologischen Forschung das Verständnis von ACCs im Kindesalter verbessern und einen wesentlichen Beitrag zur Entwicklung neuer, für diese Altersgruppe zielgerichtete, diagnostische und therapeutische Optionen liefern.

Ansatz des Forschungsprojektes

Unter systemischer genomischer Sequenzierung versteht man die Sequenzierung der vollständigen DNA-Sequenz des Genoms eines Tumors zu einem einzigen Zeitpunkt. Im Rahmen des Forschungsprojektes werden die kindlichen Nebennierenrindentumoren mittels einer Panel-Sequenzierung charakterisiert. Technisch wird hierfür das von der Kölner Arbeitsgruppe für pädiatrische solide Tumore etablierte Panel verwendet. Dieses deckt 61 Gene mit 94 Mutationen ab. Die entscheidende Idee dieses Panels ist es, sich auf potentiell mittels „kleiner Moleküle“ beeinflussbare Signalwege zu fokussieren, was im Falle der Identifikation von Mutationen eine direkte klinische Implikation hat.

Es wurde bereits eine Biobank mit ca. 35 Tumorproben aufgebaut, so dass die geplanten Analysen zeitnah begonnen werden. Aus den daraus generierten Daten lassen sich weitere Forschungsprojekte ableiten, die das Ziel haben, neue patienten-individualisierte Stratefezierungen und Therapieansätze in die Klinik zu bringen.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

Adrenokortikale Tumore (ACC) sind äußert selten und hoch maligne. Das 5-Jahres-Überleben ist mit <40% ernüchternd. Es fehlen rationale, gezielte Therapieansätze. Ziel unserer intensiven klinischen und wissenschaftlichen Arbeit um kindliche Nebennierentumore ist es, das Verständnis um die Tumorentität grundlegend zu verbessern und langfristig neue, für diese Altersgruppe zielgerichtete, diagnostische und therapeutische Optionen zu entwickeln.