Können wir Mundkrebs aushungern? Die Rolle des Tumorstoffwechsels bei der Metastasierung

Abbildung 1: Mitglieder der AG Kretzschmar, Kai Kretzschmar (Gruppenleiter, vorne links) aus dem Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum für Krebsforschung (UKW).

Team

Unser innovatives Team besteht aus jungen Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern mit ausgewiesener zellbiologischer, bioinformatischer und biomedizinscher Expertise. Unser Vorhaben verfolgt einen interdisziplinären und translationalen Ansatz. Wir arbeiten dabei eng mit der klinischen Team von Stefan Hartmann von der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer- und Plastische Gesichtschirurgie, Kopf- und Hals-Chirurgie zusammen. Das Kernteam für das Forschungsprojekt umfasst neben dem Gruppenleiter Kai Kretzschmar, die biomedizinische Doktorandin Anna-Lena Mader und den bioinformatischen Doktoranden Christian Viteri Peralta.

Motivation und Innovation

Mundhöhlenkrebs ist eine aggressive und oft schwer behandelbare Krebserkrankung mit einer hohen Rückfallrate und einer im Vergleich zu anderen Krebsarten geringen Überlebensrate. Die Zahl der Erkrankungen nimmt weltweit zu – auch bei jungen Menschen. Gleichzeitig gibt es bisher nur wenige neue Therapieansätze, und bestehende Behandlungen sind oft mit schweren Nebenwirkungen verbunden, die die Lebensqualität der Betroffenen stark einschränken. Der medizinische Bedarf an wirksameren und besser verträglichen Therapien ist daher groß.

Unser Projekt verfolgt einen innovativen, translationalen Ansatz: Mit patientenabgeleiteten Organoiden – also miniaturisierten Tumormodellen aus Mundhöhlenkarzinomgewebe: „Minitumoren“ – untersuchen wir, wie Krebszellen ihre Energie gewinnen und verarbeiten. Dafür nutzen wir moderne Methoden der Metabolomik und Transkriptomik, um die Stoffwechselprozesse im Detail zu analysieren. Ein Schwerpunkt liegt auf dem Vergleich von Organoiden aus primären Tumoren und Metastasen. Wir wollen herausfinden, welche Stoffwechselunterschiede mit der Fähigkeit zur Metastasierung zusammenhängen und ob sich daraus neue Angriffspunkte für Therapien ergeben. Dieser gezielte Blick auf metabolische Schwachstellen in verschiedenen Krankheitsstadien – kombiniert mit patientennahen Modellen – bildet den innovativen Kern unseres Projekts. Langfristig wollen wir damit die Grundlage für präzisere Therapien schaffen, die das Tumorwachstum wirksamer stoppen und weniger Nebenwirkungen verursachen.

Abbildung 2: Organoide aus dem primären Mundhöhlenkarzinom und Metastasen

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

Das Projekt soll unser Verständnis der Rolle des Tumorstoffwechsels bei der Metastasierung im Mundhöhlenkrebs erweitern, um mögliche neue Therapieansätze zu entwickeln. Wir können dabei auf eine bereits etablierte Zellbank von Tumororganoiden zurückgreifen, die wir aus dem Gewebe von Patientinnen und Patienten mit primärem Mundhöhlenkrebs und Metastasen etabliert haben. Wir haben dabei folgende Fragestellungen: 

1. Wie produzieren und nutzen Tumororganoide von Patienten mit primärem Mundhöhlenkrebs und Metastasen ihre Energie?
2. Welche Unterschiede zeigen sich in den Stoffwechselprofilen von Organoiden aus primären und metastasierten Mundhöhlenkarzinomen?
3. Kann die gezielte Blockierung bestimmter Stoffwechselprozesse das Wachstum von Organoiden aus Mundhöhlenkrebs verlangsamen?

Unser langfristiges Ziel ist es, herauszufinden, ob sich wichtige Stoffwechselwege in Mundhöhlenkrebszellen mit gezielten Wirkstoffen blockieren lassen – und ob dadurch das Wachstum der Tumorzellen in unseren Organoiden verlangsamt oder gestoppt werden kann. Auf dieser Grundlage wollen wir neue, gezielte Behandlungsmöglichkeiten für Mundkrebs entwickeln.

Abbildung 3: Seahorse-Analyzer zur Untersuchung des Zellstoffwechsels der Organoide

Ansatz des Forschungsprojektes

Als biomedizinisches Krebsforschungslabor haben wir einen translationalen Ansatz, der ausgehend von zellbiologischer Grundlagenforschung hin zu einer zu einer klinischen Anwendung führt. In unserem Projekt nutzen wir patientenabgeleitete Organoide – miniaturisierte Tumormodelle, die aus den Gewebeproben von Patientinnen und Patienten gewonnen werden. Diese Organoide ahmen das Verhalten des Tumors nach und ermöglichen es uns, die metabolischen Veränderungen in einer dreidimensionalen Tumorumgebung zu beobachten. Neben der Organoidetchnologie, werden wir zwei weitere Methoden verwenden, um diese Veränderungen zu analysieren:

1. Metabolomik: Wir messen die kleinsten Moleküle in den Organoiden, wie Zucker, Fette und Aminosäuren, um zu verstehen, wie die Krebszellen ihre Energie umwandeln.
2. Transkriptomik: Dabei untersuchen wir, welche Gene in den Krebszellen aktiv sind und wie sie die Stoffwechselprozesse steuern.

Wir wollen die metabolischen Unterschiede zwischen Organoiden aus primären und metastasierten Tumoren analysieren, um besser zu verstehen, wie sich ihre Stoffwechselprozesse unterscheiden. Dabei werden wir untersuchen, wie die Krebszellen ihre Energie gewinnen und verwerten, und ob bestimmte Stoffwechselwege bei der Tumorentstehung und -ausbreitung eine besondere Rolle spielen. Auf Basis dieser Analysen möchten wir potenzielle Schwachstellen im Stoffwechsel der Tumorzellen identifizieren. Im nächsten Schritt werden wir gezielt Wirkstoffe, wie z. B. Small-Molecule-Inhibitoren, einsetzen, um diese Stoffwechselwege zu blockieren. An den Organoiden werden wir testen, ob sich dadurch das Tumorwachstum verlangsamen oder aufhalten lässt – mit dem Ziel, neue Ansätze für eine gezielte Therapie von Mundkrebs zu entwickeln.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

Die Unterstützung durch die Stiftung „Forschung hilft“ ermöglicht uns als junges engagiertes hochmotiviertes Team in der translationalen Krebsforschung am Universitätsklinikum Würzburg ein Forschungsprojekt umsetzen, das dazu beitragen soll, langfristig neue, gezielte Therapien gegen Mundhöhlenkrebs zu entwickeln.