LRP8 und SLC7A11 als mögliche Zielstrukturen für die Induktion von Ferroptose

Team

Prof. Angeli Friedmann (rechts): Lehrstuhlinhaber für Translationale Zellbiologie am Rudolf-Virchow-Zentrum – Center for Integrative and Translational Bioimaging. Er ist einer der weltweit führenden Wissenschaftler auf dem Gebiet der Ferroptoseforschung. Zu diesem Thema hat er bereits mehrere vielbeachtete Studien veröffentlicht.

Dr. Marcel Schwinger (links): Assistenzarzt in der Klinik und Poliklinik für Urologie und Kinderurologie des Universitätsklinikums Würzburg. Er ist im November 2024 mit dem Ferdinand-Eisenberger-Forschungsstipendium der Deutschen Gesellschaft für Urologie ausgezeichnet worden. Im Rahmen dieses Stipendiums wird er sich ab Mai 2025 für insgesamt 12 Monate intensiv der Ferroptoseforschung widmen.

Motivation und Innovation

Das Nierenzellkarzinom ist eine der wenigen Tumorerkrankungen, welche nicht auf Strahlen- und Chemotherapie ansprechen. Momentan werden vor allem Immuncheckpoint-Inhibitoren und Thyrosinkinase-Inhibitoren zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms eingesetzt. Somit besteht eine gewisse Dringlichkeit, neue Therapieansätze zu entwickeln, um die Prognose und die Lebensqualität von Patienten mit fortgeschrittenem Nierenkrebs zu verbessern.

Abbildung 1: Avocado (Quelle: vom Autor)
Ein Beispiel für Ferroptose aus dem Alltag: Eine Avocado wird nach dem Anschneiden braun, weil ihr Fruchtfleisch mit Sauerstoff in Kontakt kommt. Dabei setzt ein enzymatischer Prozess namens Oxidation ein, ähnlich wie bei der Ferroptose. Das Enzym Polyphenoloxidase reagiert mit den in der Avocado enthaltenen Phenolen (diese dienen u.a. dem Schutz vor Schädlingen oder UV-Strahlen) und Sauerstoff, wodurch braune Pigmente (Melanine) entstehen – vergleichbar wie bei Äpfeln oder Bananen.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

Das Nierenzellkarzinom ist eine der zehn häufigsten soliden Tumorerkrankungen. Es ist vor allem in fortgeschrittenen Stadien nach wie vor mit einer schlechten Prognose verbunden. In unserem Projekt wollen wir die Ferroptose, eine eisenabhängige Form des Zelltodes, als möglichen therapeutischen Ansatz für das Nierenzellkarzinom erforschen. Prof. Friedmann Angeli konnte bereits zeigen, dass die Ferroptose eng mit dem Fettstoffwechsel verbunden ist. Nierenkrebszellen gewinnen ihre Energie vor allem aus dem Fettstoffwechsel und weisen einen hohen Fettgehalt auf. Dies lässt eine erhöhte Empfindlichkeit von Nierenkrebszellen auf Ferroptose vermuten. Wir wollen erforschen, inwiefern sich dieser Zusammenhang zur Therapie des Nierenzellkarzinoms nutzen lässt. Die Ergebnisse werden uns dabei helfen, diese Krebserkrankung besser zu verstehen und die Therapie des Nierenzellkarzinoms zu verbessern.

Abbildung 2: Massenspektrometer (Quelle: vom Autor)

Hochmoderne Ausrüstung: Mit Hilfe eines Massenspektrometers können Wissenschaftler nicht nur bestimmen wie eine Probe zusammengesetzt ist, sondern auch in welcher Konzentration die einzelnen Komponenten in Ihr vorkommen. Hiermit wollen wir bestimmen, inwieweit sich unsere Zellkulturexperimente auf die Menge an Ausgans- und Endprodukten der Ferroptose in Nierenkrebszellen auswirken.

Ansatz des Forschungsprojektes

Das Forschungsprojekt verfolgt einen translationalen Ansatz. Prof. Friedmann Angeli konnte bereits in anderen Tumorentitäten zeigen, dass die in der Zellmembran lokalisierten Transportproteine LRP8 und SLC7A11 bei der Regulation von Ferroptose eine zentrale Rolle einnehmen. Wir wollen nun untersuchen, ob auch Nierenkrebszellen für diese Proteine mögliche Zielstrukturen darstellen, um Ferroptose auszulösen. Hierfür ist eine Vielzahl von Untersuchungen und Experimenten geplant. An Gewebepräparaten von Nierentumoren und Metastasen soll mittels spezieller immunologischer Verfahren (Immunhistochemie, spatial transcriptomics) quantitativ untersucht werden, inwieweit diese Proteine vor und nach medikamentöser Tumortherapie exprimiert werden. Dies soll Aufschluss darüber geben, in welchem Ausmaß sich aktuelle Therapien auf die Tumorbiologie auswirken. In einem nächsten Schritt sollen in Zellkulturexperimenten durch genomische Modifikation durch die CRISPR-Cas-9-Technik („Gen-Schere“) LRP8 und SLC7A11 aus den Tumorzellen entfernt werden. Anschließend soll untersucht werden, ob Empfindlichkeit der Tumorzellen gegenüber Ferroptose zugenommen hat. Hierfür sollen mittels Massenspektrometrie die Konzentration der Ausgangs- und Endprodukte von Ferroptose vor und nach der Entfernung von LRP8 und SLC7A11 gemessen werden. Dies soll Aufschluss darüber geben, ob die Zielstrukturen LRP8 und SLC7A11 die Empfindlichkeit der Nierenkrebszellen gegenüber Ferroptose beeinflussen.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

Das fortgeschrittene Nierenzellkarzinom ist nach wie vor mit einer schlechten Prognose verbunden. Ursächlich hierfür sind auch die eingeschränkten Therapiemöglichkeiten. Mit unserem Projekt wollen wir nicht nur einen neuen Ansatz zur Therapie des fortgeschrittenen Nierenzellkarzinoms etablieren, sondern wollen die Erkenntnisse durch den translationalen Ansatz direkt in den klinischen Alltag einfließen lassen. Die Ergebnisse dieses Projekts können dazu beitragen, die Therapie solcher schwer erkrankten Patienten/Patientinnen zu verbessern.