Neue Leukämietherapie durch gezielte Aktivierung von iNKT-Zellen über TNF-Rezeptoren
Abbildung 1: Gemeinsam gegen Blutkrebs: Die Nachwuchsgruppe von Dr. Haroon Shaikh an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg erforscht innovative Immuntherapien.
Team
Die Nachwuchsgruppe von Dr. Shaikh am Universitätsklinikum Würzburg erforscht, wie Krebszellen mit ihrer Umgebung kommunizieren – und wie sich dabei gezielt das Immunsystem gegen den Tumor aktivieren lässt. Mit einem interdisziplinären Ansatz kombiniert das Team modernste Bildgebung mit verschiedensten experimentellen Modellen, um neue Einblicke in die Krebsbiologie zu gewinnen. Ziel ist es, innovative Strategien für Diagnose und Therapie zu entwickeln. Das junge Team bringt unterschiedliche Perspektiven aus Medizin, Biologie und Technik zusammen: Naturwissenschaftliche und medizinische Doktoranden, Ärzte, Biochemiker und technische Assistenten arbeiten hier Hand in Hand.
Motivation und Innovation
Unsere Forschungsgruppe arbeitet daran, das Immunsystem gezielt gegen aggressive Blutkrebserkrankungen wie die akute myeloische Leukämie (AML) zu stärken. Unser Ziel: Innovative Immuntherapien zu entwickeln, die dort helfen, wo bisherige Behandlungen an ihre Grenzen stoßen.
Im Zentrum unserer Forschung stehen sogenannte iNKT-Zellen – „invariante natürliche Killer-T Zellen“ – eine besondere Art von Immunzellen mit starkem Potenzial gegen Krebs. Doch bei vielen Patienten sind diese Zellen zu selten oder nicht aktiv genug. Wir wollen das ändern: Durch gezielte molekulare Signale versuchen wir, die natürlichen Abwehrkräfte des Körpers gezielt zu aktivieren und so die Wirksamkeit von iNKT-Zellen gegen Leukämie zu steigern.
Dafür nutzt unser interdisziplinäres Team modernste Technologien – von 3D-Tumormodellen über hochauflösende Mikroskopie bis hin zu zellulären und genetischen Analysen. So können wir genau nachvollziehen, wie iNKT-Zellen mit Krebszellen und deren Umgebung interagieren – und wie wir diese Prozesse therapeutisch nutzen können.
„Wir hinterfragen bestehende Grenzen – und erforschen, wie wir der körpereigenen Immunabwehr wieder mehr Schlagkraft im Kampf gegen Krebs verleihen können.“ — Dr. Haroon Shaikh
Mit unserer Arbeit wollen wir nicht nur besser verstehen, wie iNKT-Zellen im Tumormilieu funktionieren, sondern auch eine neue, übertragbare Immuntherapie entwickeln – für Patientinnen und Patienten, die heute kaum noch Optionen haben.
Abbilung 2: Invariante natürliche Killer-T-Zellen (iNKT-Zellen) spielen eine wichtige Rolle im Immunsystem, indem sie eine Brücke zwischen den beiden Hauptteilen des Immunsystems – der angeborenen und der erworbenen Immunantwort – schlagen. iNKT-Zellen tragen auf zwei wesentliche Arten zur Bekämpfung von Krebs bei: (1) Sie können Krebszellen direkt angreifen und zerstören, und (2) sie unterstützen andere Immunzellen, indem sie deren Aktivität steigern und so die Immunantwort des Körpers effektiver machen.
Welche Ziele verfolgt das Projekt?
Unser Projekt verfolgt das Ziel, eine neue Immuntherapie gegen akute myeloische Leukämie (AML) zu entwickeln – eine besonders aggressive Form von Blutkrebs. Im Fokus stehen dabei die sogenannten iNKT-Zellen, spezialisierte Immunzellen mit großem Potenzial im Kampf gegen Tumoren.
Wir wollen zunächst genau verstehen, welche Rezeptoren – insbesondere aus der sogenannten TNF-Rezeptorfamilie – auf iNKT-Zellen in Ruhe und nach Aktivierung vorkommen. Aus diesen Daten erstellen wir eine Art „Landkarte“ der Oberflächenmerkmale dieser Zellen. Mit diesem Wissen nutzen wir gezielt Wirkstoffe, die diese Rezeptoren aktivieren, um die iNKT-Zellen zu stärken und ihre Wirksamkeit gegen Krebszellen zu steigern.
Die Wirksamkeit dieser Strategie testen wir zunächst in einem von uns neu entwickelten 3D-Tumormodell, das die Umgebung des menschlichen Knochenmarks realistisch nachbildet. In einem späteren Schritt untersuchen wir die Therapie auch in immunkompetenten Mausmodellen, um ihre Wirkung im komplexen Zusammenspiel eines lebenden Organismus zu prüfen.
Unser Ziel: iNKT-Zellen so zu aktivieren, dass sie gezielt Leukämiezellen erkennen und bekämpfen – und dabei gleichzeitig eine starke Immunantwort gegen den Tumor auslösen. Damit wollen wir einen neuen Behandlungsansatz schaffen, der langfristig die Therapieoptionen für Patientinnen und Patienten mit AML verbessert.
Ansatz des Forschungsprojektes
In unserem Projekt setzen wir auf eine ganz besondere Gruppe von Immunzellen: die sogenannten iNKT-Zellen. Sie sind zwar selten, besitzen aber eine außergewöhnliche Fähigkeit, Tumore zu erkennen und direkt anzugreifen – und sich gleichzeitig tief ins Tumorgewebe vorzuwagen.
Im Unterschied zu konventionellen T-Zellen besitzen iNKT-Zellen einen ganz wesentlichen Vorteil: Sie lösen keine gefährlichen Abwehrreaktionen wie die sogenannte Graft-versus-Host-Erkrankung (GvHD) aus. Dadurch könnten sie in Zukunft als „fertige“ Zelltherapie auch für fremde Patientinnen und Patienten einsetzbar sein – ein großer Vorteil gegenüber klassischen CAR-T-Zellen, die immer individuell hergestellt werden müssen.
Unser Ansatz ist es, iNKT-Zellen gezielt über bestimmte Rezeptoren – sogenannte TNF-Rezeptoren – zu aktivieren und zu vermehren. Dafür nutzen wir spezielle Wirkstoffe, die diese Rezeptoren stimulieren. So wollen wir das volle antitumorale Potenzial der iNKT-Zellen entfalten.
Um ihre Wirkung genau zu untersuchen, arbeiten wir mit hochentwickelten 3D-Tumormodellen, die die Umgebung des Knochenmarks realitätsnah nachbilden, sowie mit Tiermodellen. Dabei analysieren wir unter anderem:
- wie effektiv iNKT-Zellen Leukämiezellen abtöten,
- welche Botenstoffe sie ausschütten,
- und ob sie andere Immunzellen – wie natürliche Killerzellen (NK-Zellen) – zusätzlich aktivieren können.
Auf diese Weise erforschen wir eine neue Immuntherapie, die nicht nur gezielt gegen Blutkrebs wirkt, sondern auch die körpereigene Abwehr nachhaltig stärkt.
Abbilung 3: Neue In-vitro- und In-vivo-Modelle zur Untersuchung der akuten myeloischen Leukämie.
(A) 3D-Knochenmark-Sphäroide im Hellfeldbild, (B) 3D-Knochenmark-Sphäroide, die Leukämiezellen (blau), Knochenmark-Stroma (magenta) und Knochenmark-Endothelzellen (grau) enthalten, (C) Bild von Leukämiezellen (rosa) im Maus-Knochenmark.
Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?
Im Mittelpunkt unseres Projekts steht die akute myeloische Leukämie (AML) – eine aggressive Form von Blutkrebs, bei der unreife weiße Blutkörperchen das Knochenmark überwuchern und die normale Blutbildung unterdrücken. Trotz moderner Therapien bleibt AML für viele Patientinnen und Patienten schwer behandelbar, besonders im Rückfall oder bei Hochrisikoformen.
Mit unserem immuntherapeutischen Ansatz wollen wir neue Behandlungswege eröffnen – gezielt, wirksam und langfristig.
Doch unser Blick geht weiter: Erkenntnisse aus diesem Projekt sollen in Zukunft auch auf andere Krebsarten übertragen werden – etwa auf andere Bluterkrankungen wie das Multiple Myelom oder solide Tumore wie Leber- und Darmkrebs.
Unser Ziel ist es, eine universell einsetzbare Immuntherapie zu entwickeln – anpassbar für verschiedene Krebserkrankungen.
Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?
Akute myeloische Leukämie (AML) gehört zu den aggressivsten Formen von Blutkrebs. Trotz intensiver Forschung sind die Rückfallraten hoch – und für viele Patientinnen und Patienten stehen nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung. Moderne Immuntherapien wie CAR-T-Zellen haben in anderen Krebsarten bereits große Erfolge erzielt, doch bei AML zeigen sie bislang nur geringe Wirksamkeit. Es braucht dringend neue, wirksamere Ansätze.
Genau hier setzt unser Projekt an: Wir erforschen eine innovative Immuntherapie, bei der spezialisierte iNKT-Zellen – eine besonders wirksame Untergruppe von Immunzellen – gezielt aktiviert und vermehrt werden. Mithilfe bestimmter Wirkstoffe, sogenannter TNF-Rezeptor-Agonisten, wollen wir das körpereigene Immunsystem stärken und so eine gezielte Anti-Krebsantwort gegen AML auslösen.
Unsere ersten Laborergebnisse zeigen: iNKT-Zellen lassen sich durch diese Methode effektiv stimulieren und greifen Leukämiezellen gezielt an – bei gleichzeitig guter Verträglichkeit. Nun wollen wir diesen Ansatz in realitätsnäheren Modellen weiterentwickeln und seine Sicherheit und Wirksamkeit in präklinischen Studien testen. Dafür fehlt bislang jedoch die notwendige Finanzierung.
Die zur Aktivierung eingesetzten Wirkstoffe wurden bereits am Universitätsklinikum Würzburg im Team von Prof. Harald Wajant entwickelt – doch um sie für den Einsatz am Menschen weiterzuentwickeln, sind jetzt präklinische Tests entscheidend. Nur so kann eine klinische Studie vorbereitet werden, etwa im Rahmen des Netzwerks NCT WERA.
Wer dieses Projekt unterstützt, investiert in eine neuartige und vielversprechende Immuntherapie – mit dem Potenzial, die Behandlung von AML grundlegend zu verändern und neue Hoffnung für viele Patientinnen und Patienten zu schaffen.