Optimierung der zweizeitigen Resektion kolorektaler Lebermetastasen

Bei Patienten mit Metastasen eines kolorektalen Karzinoms in beiden Leberlappen (A) erfolgt in einem ersten Schritt (A->B) eine Entfernung der Metastasen im linken Leberlappen und eine Unterbindung des portalvenösen Blutflusses in den noch Tumor-tragenden rechten Leberlappen (B). In der anschließenden Wartezeit von 4-6 Wochen (B->C) kommt es zu einer Hypertrophie des linken Lappens. Dieser ist ausreichend nun groß, um die Gesamtfunktion der Leber zu übernehmen. Daher kann nun in einem zweiten operativen Schritt der rechte, noch Tumor-tragende Lappen entfernt werden kann

Abbildung 2

Therapeutisches Fenster einer RNA-Polymerase I Inhibition. A) Leberregenration unter dauerhafter Therapie mit einem RNA-Polymerase I Inhibitor (CX5461) nach 2/3 Hepatektomie. B) Wachstum von Metastasen eines Kolorektalen Karzinom unter Behandlung mit einem RNA-Polymerase I Inhibitor (CX5461).

Team

Das interdisziplinäre Forscherteam setzt sich aus erfahrenen Biologen und Klinikern, technischen Assistenten und Doktoranden zusammen. Dieses Projekt wird von einer Clinician Scientist (Dr. Carolin Kastner) unter Betreuung von PD Dr. Armin Wiegering durchgeführt

Motivation

Das kolorektale Karzinom (KRK) stellt die häufigste bösartige Neubildung des Magen-Darmtraktes und die dritthäufigste Tumorerkrankung überhaupt dar. Etwa 6 % aller Einwohner Deutschlands werden im Laufe ihres Lebens an einem KRK erkranken. Aufgrund der speziellen Blutversorgung treten Metastasen des KRK vornehmlich in der Leber auf. Während die Prognose für Patienten ohne Metastasen gut ist, sinkt die Überlebensrate mit dem Auftreten von Fernmetastasen drastisch auf unter 10 % nach 5 Jahren ab. Die einzige kurative Therapieoption in dieser Situation ist die operative Entfernung der Metastasen aus der Leber. Ein wesentlicher, limitierender Faktor dabei ist aber das nach Entfernung der Metastasen noch verbleibende Lebervolumen. Wird zu viel Lebergewebe entfernt, droht den Patienten ein Leberversagen. Um dies zu vermeiden und dennoch auch Patienten mit ausgedehnter, hepatischer Metastasierung eine Operation zu ermöglichen, nutzt man eine anatomische und physiologische Besonderheit der Leber aus. Die Leber besteht aus zwei „Lappen“ und hat die Möglichkeit innerhalb von 4-6 Wochen deutlich zu wachsen. Deshalb entfernt man bei Patienten mit Metastasen in beiden Lappen der Leber  zuerst die Absiedlungen im linken, kleineren Leberlappen und unterbindet den Blutfluss zum rechten, größeren Lappen. Diese Unterbindung des Blutflusses nach rechts führt innerhalb von 4-6 Wochen zu einem deutlichen Wachstum des linken, kleineren Lappens, so dass man im zweiten Schritt dann den rechten früher größeren und noch Tumor-tragenden Leberlappen entfernen kann. Leider kommt es jedoch bei 1/3 der Patienten in dieser Wartezeit zu einem Wachsen der noch verbliebenen Metastasen im rechten Leberlappen, so dass die Entfernung technisch nicht mehr möglich ist. Klassische Chemotherapeutika, um ein Wachsen der Metastasen zu verhindern, können in dieser Wartezeit nicht geben werden, da dies auch das Wachstum des sanierten, Metastasen-freien Leberlappens beeinträchtigen würde.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

Ziel dieses Projektes ist es, therapeutische Ansatzpunkte zu identifizieren, die ein Wachstum des Metastasen-freien, zu verbleibenden Leberlappens erlauben, aber gleichzeitig eine Größenzunahme der noch vorhandenen Metastasen unterbindet. In Vorarbeiten konnten wir zeigen, dass eine Hemmung der RNA-Polymerase I einen solchen Ansatzpunkt darstellt.

Was ist der Ansatz des Forschungsprojektes?

Mit CX5461 steht ein spezifischer Inhibitor für die RNA-Polymerase I zur Verfügung. Es wird der Wachstums-hemmende Effekt von CX5461 auf kolorektale Karzinom-Organoide aus Mäusen und Patienten sowie auf entsprechende normale Darmschleimhaut untersucht. In einem präklinsichen Modell für kolorektale Lebermetastasen wird der therapeutische Effekt einer RNA-Polymerase I Hemmung auf das Wachstum von Lebermetastasen sowie eine mögliche Kompromittierung der Leberregeneration evaluiert.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

Wie oben dargestellt, gehört das kolorektale Karzinom zu den drei häufigsten bösartigen Neubildungen überhaupt; etwa 50 % aller betroffenen Patienten erleiden eine Metastasierung in der Leber, was mit einer deutlichen Prognoseverschlechterung einhergeht. Eine operative Entfernung der Metastasen stellt die einzige, kurative Option für diese Patienten dar. Somit ist es essentiell, neue Ansätze zu untersuchen, die es mehr Patienten ermöglicht, eine Heilung zu erreichen.