Relevanz der LASP1-Phosphorylierung für die Aufrechterhaltung und Progression der CML-Erkrankung

Verantwortliche Personen:: AG Butt und Frietsch – Institut für Experimentelle Biomedizin II und Zentrum für allogene Stammzelltherapien, Medizinische Klinik und Poliklinik II, Universitätsklinikum Würzburg

Abbildung 1: Von links nach rechts: Katrin Borschert, Alicia Bender, Elke Butt und Jochen Frietsch

Team

Die Arbeitsgruppe um Prof. Dr. rer. nat. Elke Butt, Institut für Experimentelle Biomedizin II, untersucht bereits seit vielen Jahren die Funktion des Strukturproteins LASP1 bei Entzündung, Atherosklerose und bösartigen Tumorerkrankungen. PD Dr. med. habil. Jochen Frietsch ist seit Mai 2022 am Zentrum für allogene Stammzelltherapien tätig. Mehrere Veröffentlichungen belegen die erfolgreiche Zusammenarbeit beider während der letzten Jahre. Unterstützt durch die Biologin Frau Alicia Bender und der Technikerin Frau Katrin Borschert will die Arbeitsgruppe die Rolle des Proteins LASP1 bei der Entstehung, Aufrechterhaltung und Progression der Chronischen Myeloischen Leukämie (CML) aufklären.

Motivation und Innovation

Beide Wissenschaftler sind fasziniert von der hochkomplexen Zellkommunikation auf molekularer Ebene – wie kleinste Veränderungen, z.B. eine erhöhte Phosphorylierung oder eine Punktmutation aus einer gesunden Zelle eine Tumorzelle entstehen lassen können.

Die enge Zusammenarbeit zwischen den grundlagenwissenschaftlichen Arbeiten von Frau Prof. Dr. rer. nat. Elke Butt und der medizinischen Expertise von Herrn PD Dr. med. habil. Jochen Frietsch hat zum Ziel die Veränderungen in einer Krebszelle so rechtzeitig zu detektieren, dass der Patient bereits vor dem Auftreten neuer Krankheitssymptome behandelt werden könnte. Damit leben wir den Begriff „from bench to bedsite“.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

In dem bisherigen Antrag, der vom Interdisziplinären Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) unterstützt wird, geht es primär um die grundlagenwissenschaftliche Ausrichtung des Projektes. Der Schwerpunkt liegt dabei auf der Bedeutung des Proteins LASP1 für die Erkrankungsinitiierung, Aufrechterhaltung und Progression der CML-Erkrankung im Mausmodell.

Der Fokus dieses Antrages liegt jedoch darauf, die Ergebnisse der IZKF-geförderten Untersuchungen auf erste klinische Anwendungen zu übertragen. Er dient damit der logischen und konsequenten Weiterentwicklung der IZKF-geförderten Untersuchungen. Mit seiner Hilfe sollen Vorbereitungen für die ersten Anwendungen der Untersuchungsergebnisse auf humane Proben getroffen werden.

Abbildung 2: Unreife Stammzellen können im Blut von CML-Patienten mit einem spezifischen Fluoreszenz-markierten Antikörper gegen CD26 (lila) detektiert werden. Zusätzlich werden die beiden LASP1-Phosphoformen - Y171 (rot) in Patienten mit CML und S146 (gelb) bei Patienten in Remission (Schema, linke Abbildung) mit entsprechenden Antikörpern markiert und über die Methode des Florescence-activated cell sorting, FACS (Gerät rechts im Bild) analysiert.

Ansatz des Forschungsprojektes

Während der Progression der CML-Erkrankung ändert sich die Konzentration und der Phosphorylierungsstatus des Proteins LASP1 in der Krebszelle. Diese Veränderungen hoffen wir durch die Analyse des Blutes der Patienten mithilfe der Durchflusszytometrie (Florescence-activated cell sorting, FACS) messen zu können.

Die Durchflusszytometrie ist ein labormedizinisches Verfahren, mit dessen Hilfe in kürzester Zeit 50.000 - 100.000 Zellen in Lösung nach Größe, Granularität und eingesetzten Fluoreszenzfarbstoffen untersucht werden können. Dazu werden in unserem Fall die CML-Zellen im Blut mit spezifischen Oberflächenmarkern (z.B. CD26) detektiert und das zu untersuchende Protein LASP1 samt seiner Phosphoformen mit unterschiedlichen Fluoreszenzfarbstoffen markiert, um anschließend durch Laseranregung nachgewiesen zu werden (Abbildung 2).

Der Gehalt an LASP1 scheint zudem bei Patienten abzunehmen, die an CML leiden und in fortgeschritten Erkrankungsphasen übergehen.

Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?

Das Forschungsvorhaben konzentriert sich auf Patienten, die an CML erkrankt sind.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

Lange Zeit wurde angenommen, dass die CML nur durch eine allogene Stammzelltransplantation geheilt werden könnte. Durch die Entwicklung und den Einsatz der Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) konnte die Prognose der vormals tödlich verlaufenden Erkrankung jedoch fundamental verbessert werden. So wird das Überleben der Patienten heutzutage eher durch ihre Komorbiditäten, als durch die CML-Erkrankung selbst bestimmt und das Ziel der Therapie-freien Remission (TFR) gewinnt zunehmend an Bedeutung. Einen Schwerpunkt des derzeitigen wissenschaftlichen Bemühens stellt die Identifikation von Patienten dar, die sicher die Einnahme von TKIs beenden können.

Wir erhoffen durch die Unterstützung unseres Projektes dazu beitragen zu können, CML-Patienten verlässlicher und früher zu identifizieren, die entweder ein Erkrankungsrückfall aufzeigen oder aber die medikamentöse TKI-Behandlung beenden können.