Stärkung der körpereigenen Makrophagen (Fresszellen) zur Bekämpfung des Melanoms

Verantwortliche Personen:: AG Schmieder - Klinik für Dermatologie, Allergologie und Venerologie, Universitätsklinikum Würzburg

Dieses Projekt wurde 2023 von der Stiftung "Forschung hilft" mit 12.500 Euro gefördert.

Das Team des Forschungslabors „Experimentelle Dermatologie“ der Universitätshautklinik

Team

Das Team besteht aus der Postdoktorandin Dr. rer. nat. Julia Krug, der biologischen Doktorandin Iris Müller, dem technischen Assistenten Msc Marco Stumpf, dem medizinischen Doktoranden Patrick Weihnacht und der Arbeitsgruppenleiterin Prof. Dr. med. Astrid Schmieder. Während Frau Dr. rer. nat. Krug sich hauptsächlich um bioinformatische Analysen, durchflusszytometrische Analysen und Zellkulturexperimente kümmert, konzentriert sich Herr Stumpf auf die DNA- und RNA-Analysen. Frau Müller hat zusammen mit Herrn Etzeroth (Universität Ahrhus, Dänemark) CD169-Antikörper-markierte Lipid-Nanopartikel hergestellt, die im Weiteren auf ihre anti-Tumor-Eigenschaften getestet werden. Herr Weihnacht trainiert gerade eine künstliche Intelligenz-Software auf seine Fluoreszenzfärbungen, damit in Zukunft seine Immunfärbungen automatisch analysiert werden können.

Motivation und Innovation

Unsere Arbeitsgruppe brennt für den Gedanken effizientere und nebenwirkungsärmere onkologische Therapien zu entwickeln.

Krebs kann eine verheerende Diagnose sein, die das Leben der Patienten stark beeinträchtigt. Effektivere und nebenwirkungsärmere Therapien können dazu beitragen, dass Krebspatienten eine höhere Lebensqualität und ein längeres Überleben haben.

Welche Ziele verfolgt das Projekt?

Wir haben Lipid-Nanopartikel zusammen mit Anders Etzeroth der Universität Aarhus hergestellt, die mit einem Glukokortikoid-Rezeptor-Hemmer (Mifepriston) beladen sind und spezifisch „Fresszellen“ (Makrophagen) erkennen können. Damit möchten wir Makrophagen im Melanom dazu bringen, die Entzündung im Tumor zu erhöhen, was wiederum dazu beitragen kann, dass die Makrophagen selbst aktiver werden, um die Tumorzellen anzugreifen und abzutöten.

Abbildung 1: Makrophagen (gelb markiert mit dem Marker CD169) in engem Kontakt zu Melanom-Tumorzellen (blau, Kernfärbung).

Ansatz des Forschungsprojektes

Wir behandeln im Mausmodell das Melanom mit einer Kombinationstherapie aus einem PD-1-Blocker und unseren Lipid-Nanopartikeln, die den Glukokortikoid-Rezeptor spezifisch in Tumor-assoziierten Makrophagen hemmen. Damit erreichen wir bereits eine deutliche Reduktion des Tumorwachstums. Derzeit konzentrieren wir uns darauf, den zugrundeliegenden Mechanismus zu identifizieren, indem wir tiefgreifende RNA und Protein-Analysen mit Zellkultur-Experimenten kombinieren.

Abbildung 2: Die unterschiedlichen Makrophagen-Populationen (zentral im Bild), isoliert aus einem Melanom-Tumorknoten und analysiert mit der sogenannten Einzelzell-RNA-Analyse. Jeder kleine Punkt entspricht einer Zelle.

Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?

Unsere Untersuchungen fokussieren sich auf das maligne Melanom (schwarzer Hautkrebs). Hier versuchen wir, tumorfördernde Makrophagen mit Hilfe eines Glukokortikoid-Rezeptor-Inhibitors in Richtung eines tumorbekämpfenden Zelltyps zu polarisieren, um das Ansprechen auf eine sog. Immuncheckpoint-Therapie zu erhöhen. Unsere Therapie soll zukünftig aber auch in anderen Tumorentitäten getestet werden.

Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?

Das Interessante an diesem Projekt ist, dass Tumor-assoziierte Makrophagen mit einem bereits von der Europäischen Arzneimittelbehörde (EMA) zugelassenen Glukokortikoid-Rezeptor moduliert werden. Dieser Therapieansatz ist nebenwirkungsarm und dennoch in Maus-Tumormodellen sehr effektiv.