Verbesserung der T-Zell-basierten Immuntherapien für solide Tumore
Team
Die AG Weber ist am Lehrstuhl für Zelluläre Immuntherapie des Universitätsklinikums Würzburg unter Leitung von Prof. Dr. med. Michael Hudecek angesiedelt und arbeitet daran Immunzelltherapien – und insbesondere CAR-T Zellen – für die Anwendung bei soliden Tumorerkrankungen zu optimieren. Das Team um Dr. rer. nat. Justus Weber umfasst drei technischen Assistenten, zwei Doktoranden und einen Studierenden.
Motivation und Innovation
Obwohl T Zellen, die chimäre Antigenrezeptoren exprimieren (sog. CAR-T Zellen), herausragende klinische Resultate bei bestimmten Blutkrebserkrankungen erzielt haben, ist es bislang nicht möglich, ähnlich vielversprechende Ergebnisse auch bei Tumoren fester Gewebe (sog. solide Tumore) zu erreichen. Dieser Umstand ist u.a. darauf zurückzuführen, dass solide Tumore sich auf vielfältige Art und Weise vor dem Immunsystem zu schützen wissen. So sind viele solide Tumore bspw. durch
a) eine immunzellfeindliche Umgebung innerhalb von Tumoren,
b) eine ungleichmäßiges Vorhandensein von Zielstrukturen, und
c) physische Barrieren charakterisiert.
All diese Mechanismen tragen dazu bei, die Aufgabe von Immunzellen in soliden Tumoren – die Elimination des Tumors – deutlich zu erschweren.
In früheren Arbeiten ist es uns bereits gelungen, gleichmäßig vorhandene Zielstrukturen für die Behandlung von Tumoren der Niere- und Nebenniere zu identifizieren. Außerdem haben wir kürzlich Zellprodukte entwickelt, die die speziellen Eigenschaften der Tumorumgebung zu ihrem Vorteil nutzen.
Im vorliegenden Forschungsvorhaben möchten wir nun einen weiteren Grundstein auf dem Weg zur individualisierten Therapie solider Krebserkrankungen mittels Immunzelltherapie legen, in dem wir Immunzellen so verändern, dass diese gezielt in das Tumorgewebe einwandern.
Welche Ziele verfolgt das Projekt?
Ziel des vorliegenden Forschungsvorhabens ist, zu verstehen, welche Methoden Tumor dazu nutzen Immunzellen aktiv von sich abzulenken und diese Mechanismen durch Veränderung von Immunzellen umzukehren.
Hierfür werden humane CAR-T Zellen so verändert, dass sie gezielt zu Tumoren wandern, in das Tumorinnere eindringen und den Tumor so (auch) von innen heraus zerstören. Im Rahmen des vorliegenden Forschungsvorhabens sollen hierfür verschiedene Ansätze erprobt und verglichen werden, die entweder auf der Veränderung des Zellproduktes oder dem Einsatz zusätzlicher Therapeutika beruhen.
Um Ihre Wirksamkeit vollständig zu entfalten, müssen Immunzellen tief in solide Tumore einwandern. Um dies zu verhindern, nutzen solide Tumore eine Vielzahl an Schutzmechanismen. Im Rahmen des vorliegenden Projektes sollen Immunzellen so umprogrammiert werden, dass sie aktiv in Tumore einwandern und durch eine Veränderung der Tumorumgebung eine besser Anti-Tumor Wirksamkeit herbeiführen.
Diese Abbildung wurde adaptiert von „Tumor Microenvironment with Callout and Main Components“ von BioRender.com (2024) via https://app.biorender.com/biorender-templates
Ansatz des Forschungsprojektes
Das vorliegende Forschungsvorhaben zielt darauf ab, Immunzelltherapien weiter zu verbessern, sodass diese in Zukunft auch bei soliden Tumoren einen potenziell kurative Wirkung entfalten können. Die AG Weber greift hierfür auf entsprechende Vorarbeiten zurück, in deren Rahmen zwei Zellprodukte bereits für die besonderen Anforderungen solider Tumor optimiert wurden. Die entsprechenden Basis-Zellprodukte befinden sich derzeit in der letzten Phase der präklinischen Validierung und sollen bis Ende 2025 im Rahmen klinischer Studien erstmals für Patienten zugänglich gemacht werden.
Im Rahmen dieses Forschungsvorhabens möchten wir diese bestehenden Zellprodukte weiter verbessern. Hierfür möchten wir eine neue Plattformtechnologie entwickeln, von der auch künftig Zellprodukte für solide Tumore profitieren können. Von der iterativen Verbesserung bestehender Zellprodukte erhoffen wir uns außerdem die zügige Translation möglicher Entdeckungen in die klinische Anwendungen.
Welche Krebserkrankung soll behandelt werden?
Im Rahmen des Forschungsprojektes soll eine neue Plattformtechnologie entwickelt werden, mit deren Hilfe die Infiltration von Immunzellen in solide Tumore gezielt verbessert wird. Bei unserer Testung werden wir uns zunächst auf Tumor der Niere und Nebenniere konzentrieren, da hier bereits vergleichende Daten aus vorherigen Optimierungen vorliegen. Anschließend planen wir die Übertragbarkeit des Konzepts in anderen soliden Tumorarten zu erproben, wie bspw. Brust- oder Lungenkrebs.
Warum soll das Forschungsprojekt unterstützt werden?
Trotz großer Erfolge im Bereich der Zelltherapie von Blutkrebserkrankungen, konnte bislang noch kein Zellprodukt ähnlich vielversprechende Resultate bei soliden Tumoren vermelden. Da solide Tumore deutlich häufiger als hämatologische Tumore sind, herrscht hier ein hoher, ungedeckter medizinischer Bedarf. Mit dem vorliegenden Forschungsvorhaben möchten wir unseren Teil dazu beitragen, solide Tumore für zellbasierte Immuntherapien adressierbar zu machen.